Les Cottontails de l'Est vivent généralement pendant environ un an, bien que certains puissent vivre aussi longtemps que trois ans. Les principaux prédateurs des cottontails orientaux sont les coyotes, les renards, les chats et les hiboux. Les Cottontails orientaux souffrent également d'une variété de maladies et de parasites, ce qui peut raccourcir leur durée de vie.