Le principal prédateur des mustangs sauvages à l'ère moderne est les lions de montagne, également connus sous le nom de couguars ou pumas. Ce sont des chats solitaires et puissants originaires des Amériques et s'attaquent souvent à de grands mammifères trouvés dans les mêmes environnements où vivent les Mustangs sauvages, comme les régions occidentales des États-Unis. De plus, les loups, s'ils étaient présents en nombre important près des troupeaux de Mustang, pouvaient également chasser et s'attaquer à eux. Il convient de noter qu'à l'époque historique, les humains ont été les plus grands chasseurs de mustangs sauvages, les capturant ou les chassant à diverses fins.