Les grands hiboux à cornes sont des prédateurs voraces et peuvent consommer une grande variété de proies. Ils chassent généralement de petits mammifères, comme les rongeurs, les lapins et les écureuils. Ils mangeront également des oiseaux, des reptiles, des amphibiens et même des insectes. En moyenne, un grand hibou à cornes mangera environ 1 livre de nourriture par jour, mais ils peuvent manger jusqu'à 2 livres de nourriture dans un seul repas si la proie est disponible. Cette quantité de nourriture équivaut à environ 10% de leur poids corporel.
De grands hiboux à cornes chassent en s'asseyant sur un perchoir et en attendant que les proies viennent à portée. Quand ils repèrent les proies, ils se déplaçaient et l'attrapent avec leurs serres puissants. Ils ramènent ensuite la proie à leur nid pour manger. Les grands hiboux à cornes sont des prédateurs opportunistes et prendront la proie disponible. Ils sont également connus pour mettre en cache les aliments, qu'ils stockent pour une consommation ultérieure.
Les grands hiboux à cornes sont une partie importante de l'écosystème. Ils aident à contrôler les populations de rongeurs et à contrôler d'autres petites populations d'animaux. Ce sont aussi des créatures magnifiques et majestueuses qui sont une joie à voir.