Les dragons de Komodo ont peu de prédateurs en tant qu'adultes en raison de leur morsure venimeuse et de leur taille impressionnante en tant qu'espèces dominantes sur les îles où ils habitent. Les humains sont leurs principaux prédateurs, constituant des menaces du braconnage illégal et de la destruction de l'habitat causée par l'activité humaine.
En tant que juvéniles, certains prédateurs incluent des prédateurs plus importants, tels que le python réticulé ou les grands oiseaux de proie, y compris l'aigle philippin ou le marabou. D'autres dragons adultes tuent et cannibalisent les jeunes en présence de rareté alimentaire.