Les principaux prédateurs de l'ornithorynque sont les grands prédateurs aquatiques, tels que les crocodiles d'eau douce, les Goannas (grands lézards australiens), les rats d'eau, les serpents et les hiboux puissants. De plus, les renards, les dingos et les chats s'attaquent parfois à des plans de places, en particulier dans les zones où elles ont été introduites ou où leurs populations ne sont pas aussi abondantes. Dans les régions avec une concentration plus élevée de populations d'ornithormans, comme la côte orientale de l'Australie, les Goannas, les crocodiles d'eau douce et les gros serpents constituent la plus grande menace pour la survie de ces remarquables mammifères semi-aquatiques.